C’est alors qu’il tourne Gladiator que Ridley Scott reçoit la visite de Dino De Laurentiis, détenteur des droits d’adaptation de Hannibal, roman de Thomas Harris qui se déroule, lui, sept ans après les faits relatés dans Le Silence des Agneaux. Pour info, la première édition du roman s’est vendue à 1,6 million d’exemplaires et De Laurentiis en a acheté les droits 10 millions de dollars. Ridley Scott, soucieux de ne pas piquer la place de Jonathan Demme et rassuré de savoir que ce dernier ne voulait pas y revenir, a accepté le projet, sous réserve que Harris ne soit pas trop attaché à la fin du roman que Scott voulait changer. Le scénario est passé entre les mains de David Mamet et de Steven Zaillan. Ted Tally, scénariste du Silence des Agneaux, n’avait pas voulu rempiler, refroidi par les excès du roman.
Jodie Foster a exprimé à maintes reprises son intérêt pour vêtir à nouveau le costume de Clarice Sterling. Pourtant, la légende l’a dite trop gourmande, exigeant 20 millions de dollars de cachet et 15% des recettes. L’actrice, elle, avance qu’elle n’était juste pas disponible, occupée sur son long métrage Flora Plum – film dont elle n’est jamais venue à bout, empêchée par de multiples incidents de production. Des actrices comme Angelina Jolie, Hilary Swank, Helen Hunt ou Gillian Anderson sont pressenties mais Julianne Moore, elle aussi parmi les favorites, bénéficiera d’un coup de pouce d’Anthony Hopkins. Les deux avaient en effet partagé l’affiche en 1996 de Surviving Picasso et Hopkins était tombé en admiration devant les talents de Julianne.
La saga ciné/télé Hannibal Lecter a commencé en 1986 avec le prodigieux Manhunter (Le sixième sens) de Michael Mann dans lequel le serial killer était joué par Brian Cox. C’est ensuite Anthony Hopkins qui incarna le tueur pendant trois films : Le Silence des Agneaux, Hannibal et Dragon rouge, en 2002, de Brett Ratner. Un prequel, mis en scène par Peter Webber, a ensuite été produit en 2007 et le jeune Lecter était joué par le Français Gaspard Ulliel – ça s’appelait Hannibal Lecter : les origines du mal. Puis, la télé s’est emparée du personnage avec la série Hannibal, incarnée avec brio par le Danois Mads Mikkelsen pendant 3 saisons.